• 1、基因也能被剪辑？
• 2、家族遗传病有多可怕？网友：就像是一颗不定时的炸弹，随时会爆炸
• 3、早期干预让遗传病远离宝宝

基因也能被剪辑？

基因的发现

基因的发现堪称人类历史上最伟大的里程碑，与到达南极点或者攀登珠穆朗玛峰比起来，它不仅更困难，而且耗时更长。通过前后三代学者的接力，才揭开了遗传的神秘面纱。

第一位踏上征途的是孟德尔。1856年，孟德尔已经完成了在维也纳大学的学业，顺利当上了神父。对于一个寒门子弟来说，这也算是人生巅峰了。不过，孟德尔没有满足于传经、布道、教授书本上现成的东西。他对遗传显然有些“离经叛道”的想法，并打算通过实验去验证它们。经过一番思索，孟德尔选择了豌豆。他首先对豌豆的性状进行分类，如高茎还是矮茎、黄色叶还是绿色叶、种子是饱满的还是褶皱的。接着，他进行了长达8年的豌豆杂交实验。高茎豌豆和矮茎豌豆杂交，有很大概率生出高茎豌豆；在这些高茎豌豆之间进行杂交，产生的高茎后代和矮茎后代之比是3:1。这说明，父亲或者母亲的性状会影响到孩子，而且它们的影响是均等的。

豌豆杂交

到了1928年，英国细菌学家格里菲斯进行了肺炎双球菌转化实验。肺炎双球菌有两种，一种有荚膜（为方便描述，以下简称为S型），对生物的免疫系统有较强的抵抗力；另一种没有荚膜（为方便描述，以下简称为R型），即使进入生物体内，也会被免疫系统消灭，几乎不产生症状。格里菲斯发现，将R型肺炎双球菌和高温杀死的S型肺炎双球菌注入到小鼠体内，小鼠会因为细菌感染而很快死亡。由此可见，S型肺炎双球菌体内的某些物质使原本无害的R型肺炎双球菌得到了生成荚膜、逃避免疫系统、感染小鼠的能力。换句话说，决定生物性状的并不是某个细胞，而是细胞内的某些物质。

在格里菲斯实验的基础上，艾弗里完成了探索基因科学之路中最耀眼的一击。他将S型肺炎双球菌分解，得到了蛋白质、类脂、多糖、RNA、DNA等多种物质，在对这些物质进行纯化之后，一一进行小鼠感染实验。结果显示，只有S型肺炎双球菌的NDA可以感染小鼠[1]。

不朽的双螺旋

如今，我们知道，NDA是生物生长、发育、新陈代谢和一切性状的决定力量。那么，这种力量是如何发挥作用的呢？为了方便描述，我们不妨把DNA想象成铅字。大家应该听说过活字印刷术，如果想印刷本文，那么，首先要准备相关的铅字，然后将它们按照正确的顺序整齐排列，接着，在铅字上涂抹一层油墨，盖上白纸，用滚筒轻轻挤压，文字就被转移到纸张上。

基因的双螺旋结构

DNA这种“铅字”有些特殊。第一，它只有四种“文字”，即人体内的DNA由四种核苷酸组成，一般标记为A、G、C、T，三个核苷酸可以编码一个氨基酸；第二，在正常情况下，DNA是双链螺旋结构，这条链上的A只和对面链上的T结合，G只和C结合。在某些时候，比如人体内蛋白质合成或者在实验室中加以合适的温度，两条DNA链会彼此分开。信使RNA就像油墨，可以精准地将DNA上的A、G、C、T复制下来；转运RNA好比滚筒，它能识别“三个核苷酸——一个氨基酸”编码，并将氨基酸组装成蛋白质。

细胞中的DNA

蛋白质，可以说是人体内最重要的物质。生长发育离不开它，心脏跳动离不开它，人体的每一个新陈代谢过程中的每一次调节都离不开它。DNA就这样通过蛋白质控制着生物。

最早的剪刀手

既然DNA是一切事件的幕后黑手，那么，通过调节患者的DNA，不就能治病了吗？这种想法是好的，但是实际操作起来很困难。首先是伦理问题。这个不是重点，我们略过不提。其次是没有工具。

DNA作为人体的遗传物质，其结构十分复杂，具有一定的稳定性，其功能涉及人体的方方面面，十分庞杂，加之体积非常小，所以要想剪辑DNA，必须找到一把特殊的剪刀。这把剪刀既要准确，顺着科研人员的心意，只对DNA做最必要的改动，又要普适，可以按照科研人员的计划进行调整，完成各种各样的剪辑任务。

基因剪辑示意

最早的基因修饰技术，是通过探针，将外源性基因直接注入到胚胎内，让其自行结合；结合得多了，总有运气眷顾“碰巧对了”的时候。把这些胚胎选出来，通过近亲繁殖，进一步纯化实验动植物，直到得到想要的样本为止。这就好比说，我想把本文印刷下来，在印刷之后发现，其中某几个字打错了。正常人会挑出这几个字后替换掉，但是印刷工不识字。于是他把那几个正确的铅字丢进铅字盘里，然后不停地摇晃，只要有足够的耐心，总有恰好对的时候。但是这样的做法，不仅效率极低（在植物研究中，通常只有10-6～10-5)，而且仅对某些生物（如酵母菌）有用，根本不可能大规模展开。

基因修饰示意

到了上世纪八九十年代，类转录激活因子效应物（Transcription activator-like effector，TALE）被发现，在此基础上，建立了新一代的基因修饰技术。类转录激活因子效应物，这个名字有点吓人，不过理解起来，并不困难。前边说过，碱基的排列有特定顺序。科研工作者们发现在很多细菌中存在这样一种物质，它们可以特异性识别某些碱基排列。

活字印刷术

还是以活字印刷术为例。老板觉得，印刷工居然是文盲，实在不像话，于是把他开除了，重新找了一个。新来的印刷工的文化水平也不高，但是好歹认识“摘要”、“报道”这俩词。如此一来，他起码能够找到文章第一段。假如印刷错误恰好出现在第一段，剪下这一长条之后，虽然还是要打散、插入、重组，但是工作量就大大减少了。但是这种技术的缺点也是显而易见的，第一，它的识别度并不高；第二，很难对它进行修改，让它适应各种情况[2]。

CRISPR/Cas9系统

1987年，日本科学家发现大肠杆菌体内存在一种特别的结构。一段段重复序列之间连着一小段间隔DNA，现在将它称为“成簇的规律间隔短回文序列（Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats，CRISPR）”[3]。

人体内有一套主动免疫系统。当人体第一次接触某种致病微生物时，免疫细胞会把它的特征记录下来，同时，合成抗体，这样，下次再有同样的微生物入侵时，人体就能准确识别，进而将它迅速消灭。

细菌常常使人患病，但细菌也有“生病”的时候，比如被病毒感染。病毒就是一个外壳加一小段遗传物质（RNA)，借助外壳上的结构，病毒可以吸附到细菌表面，然后钻进去，释放遗传物质，运用细菌的成分，大肆复制，最终，细菌死亡，病毒被释放出来，继续感染其他的细菌。

tracrRNA/crRNA二元复合体指导Cas9蛋白（蓝色图标）寻找并切断靶点双链DNA

在长期的进化中，某些细菌为了对抗病毒，发展出了一套与人体主动免疫相似的系统，就是CRISPR。当病毒入侵的时候，CRISPR可以把病毒的遗传物质（RNA)切一小段下来，保留到系统内，作为识别特征；倘若病毒不知好歹，再次入侵，CRISPR就会和CAS酶联手；后者就像抗体一样，可以迅速破坏病毒的遗传物质。

2012年，珍妮弗·道德纳和埃玛努埃勒·沙彭蒂耶意识到了这一系统的意义：因为细菌要提防的病毒很多，所以CRISPR/Cas系统可以精准地识别许多碱基序列，稍作改造，就有可能以此建立一套精准、易于调整的基因修饰系统。随后，她们将自己的发现发表到《科学（Science）》杂志上，详细介绍了CRISPR/Cas9的工作原理和制备过程。

珍妮弗·道德纳（左）和埃玛努埃勒·沙彭蒂耶（右）

CRISPR/Cas9系统的意义十分巨大。科学家早就知道DNA的组成、DNA的表达，缺少的只是一个顺手的工具。所以，CRISPR/Cas9系统出现以后，相关领域迅速获得突破，研究成果呈现井喷。比如2015年10月，杨璐菡及其团队宣布，她们运用CRISPR/Cas9系统成功敲除了猪内源性逆转录病毒[4]；再比如2016年4月，有学者宣布借助CRISPR/Cas9系统，在实验室内成功移除了被艾滋病毒感染的细胞基因片段[5]。

韩春雨坚信他的基因编辑论文没有问题

不过，CRISPR/Cas9系统通过编码RNA的顺序来达到调整剪刀的目，终究饶了一个弯。在《DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute》一文中，韩春雨宣布，他运用格氏嗜盐碱杆菌内的一种蛋白质——Argonaute，实现了DNA引导的基因组编辑[6]。这无疑更为直观而简便。所以，他的论文一经发布，就引起了巨大的关注。

基因修饰的意义

前面洋洋洒洒地说了这么多，那么，基因修饰究竟能做些什么呢？第一个好处是显而易见的，那就是为临床医生提供新的治疗方案。笔者在之前的文章中介绍过器官移植。需要器官移植的病人多，而愿意捐献器官的人少。供需不平衡意味着很大一部分病人不仅要忍受疾病的折磨，还要经历等待的绝望。有了基因剪刀，通过定向敲除内源性逆转录病毒，异种移植则成为可能。

第二，因为种种原因，我们很多时候要用动物模拟人体，进行病因探究、药效研究等。有些疾病，比如败血症，是很容易模拟的；有些则不然。你可能在生活中遇见过某个人，他只要一出汗，就有一身的鱼腥味。这不是普通的狐臭，这是鱼腥味综合征。因为基因的关系，患者缺少代谢三甲胺的酶，三甲胺无法通过正常途径排出体外，使得体液与气息含有鱼腥味，这时应该怎么用动物模拟他的这种症状呢？

基因修饰

传统上，是选择特定的小鼠，进行同源重组，这种方法的成本高、耗时长、操作复杂。而有了成熟的基因修饰系统就不一样了，可以直接对小鼠的胚胎细胞进行剪辑，一步到位[7]。也就是说，基因剪刀不仅是一种强大的工具，它还是制造工具的工具，将极大地减少了研究步骤，缩短研究周期。

第三个好处，最终将让每一个人受益。之前，媒体曾经报道，安吉丽娜·朱莉自曝接受接受了双乳切除手术，以降低患乳腺癌的风险。对于一个以性感闻名的女人来说，双乳切除，自然是痛苦的。要是不切除，患上乳腺癌的风险则太大。两害相较取其轻，应该说，这是一个很有勇气的决定。实际上，具有遗传倾向的疾病不仅是乳腺癌，还有血友病、鱼腥味综合征、白化症、苯丙酮尿症等，比得病更痛苦的是从生下来就有病。

基因测序

随着基因技术的进步，未来的情况可能会发生改变。一方面，基因快速测序的成本不断下降，越来越多的父母有条件为后代进行基因筛查；另一方面，2015年4月，中山大学的黄军就教授成功运用CRISPR/Cas9系统编辑了人类胚胎，对能导致遗传病β地中海贫血缺陷基因进行了改造[8]。

出于伦理上的考量，科研工作者们于目前还只能用实验胚胎（无法存活、发育成人类个体）。不过，前途是光明的。有了基因工程，消除与治愈遗传疾病，只是时间问题。

他们/她们在基因工程方面努力的结果必然会受益于全社会

总结

CRISPR/Cas9系统是近年来，基因工程领域的最大突破，而由于基因工程的重要意义，称之为影响人类文明史的发现并不为过。尤其值得一提的是，CRISPR/Cas9系统是由两位女科学家发现的，这对打破科研领域的性别偏见、鼓励更多女性投身科学，有重要的意义。科研从来不是一小撮精英的事，只有鼓励每一个人对科学的信仰，给每一个人充分接受教育的机会，科研领域才能得到新鲜的血液，最终，他们/她们努力的结果必然会让全社会受益。

参考文献

1. 高翼之. 奥斯瓦德· 西奥多· 艾弗里[J]. 遗传, 2006, 28(2): 127-128.

2.. Shan Q, Gao C. 植物基因组编辑及衍生技术最新研究进展[J]. 遗传, 2015, 37(10): 953-973.

3. 袁越，基因工程的新时代[J].三联生活周刊，2015，820（2）：154-159.

4. Yang L, Güell M, Niu D, et al. Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs)[J]. Science, 2015: aad1191.

5. 蝌蚪五线谱，科学家成功移除被艾滋病毒感染的细胞基因片段http://news.kedo.gov.cn/hotnews/photonews/835629.shtm，2016.4.5

6. Gao F, Shen X Z, Jiang F, et al. DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute[J]. Nature biotechnology, 2016.

7. 白敏, 李崎, 邵艳姣, 等. 利用 CRISPR/Cas9 技术构建定点突变小鼠品系[J]. 遗传, 2015, 37(10): 1029-1035.

8. 吴晓丽. 2015 年生命科学热点回眸[J]. 科技导报, 34(1): 23-35.

家族遗传病有多可怕？网友：就像是一颗不定时的炸弹，随时会爆炸

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文|由娱初听

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早期干预让遗传病远离宝宝

最近，一则新闻引起人们对遗传病的关注：一名患“脆骨病”的女子结婚怀孕，却被医生建议终止妊娠，因为该病有50%的遗传几率。

遗传病究竟是什么样的疾病？它们是如何发生的？现在有没有办法治疗？这是人们所普遍关心的问题。

最近，记者就这些问题采访遗传病学专家得知，对于遗传病，人们一直认为那是“命中注定”的“不治之症”，事实上，随着人类对遗传病的研究逐步深入，对某些遗传病，人们已经破译其“遗传密码”，采取科学方法进行干预，可以帮助生育健康聪明的宝宝。

遗传病究竟是什么疾病？

湖北省妇幼保健院遗传中心宋婕萍主任介绍，遗传病，是指生殖细胞或受精卵的遗传物质(染色体和基因)发生突变(或畸变)所引起的疾病。目前已知的遗传病大约有四千多种。包括染色体病、但基因病和多基因病三大类。

宋主任说，人们容易把遗传病和先天性疾病混为一谈。其实，先天性疾病一般是指婴儿出生时就表现出症状的疾病。先天性疾病中有些是遗传因素引起的，属遗传病，如先天愚型(唐氏综合征)；而有些，却是孕期受外界不良因素影响而引起胎儿发育异常，不属遗传病范畴，如先天性心脏病。由此可知，先天性疾病并不都是遗传病。

另一方面，遗传病也不一定是在出生时就有症状表现的，也就是说，一些后天出现的疾病也可能是遗传病。有些遗传病，要在个体发育到一定年龄时才表现出来。例如进行性肌营养不良，一般4岁～6岁才发病。许多遗传性智力低下患者，在婴幼儿期亦不易发现。由此可知，后天发生的疾病中，也有遗传病。

专家指出，其实，遗传病并不是个可怕而复杂的病症，只要我们了解它，就有办法控制它。

预防遗传病把好“三道关”

第一关：婚前健康检查

已确定恋爱关系的男女，在办理结婚登记手续之前应做一次全面系统的健康检查。尤其要注意的是，避免近亲结婚。

所谓近亲是指3-4代以内有共同的祖先。我国婚姻法规定三代以内血亲禁止结婚。据世界卫生组织估计，人群中每个人约携带5～6种隐性遗传病的致病基因。在随机婚配(非近亲婚配)时，由于夫妇两人无血缘关系，相同的基因很少，他们所携带的隐性致病基因不同，因而不易形成隐性致病基因的纯合体(患者)。而在近亲结婚时，夫妇两人携带相同的隐性致病基因的可能性很大，容易在子代相遇，而使后代遗传病的发病率升高。例如常见的兔唇，一般人的发病率仅为0.17%，而近亲结婚引起的发病率竟高达4%。近亲结婚的后代患有智力低下、先天性畸形和各种遗传病等比非近亲结婚的要多出好几倍。

第二关：孕前遗传咨询

一对曾经生育过先天愚型患儿的夫妇时常感到很纳闷，他们夫妇都很正常，亲属中也未曾有过类似的疾病，怎么会生下这种先天智力低下的病儿？专家指出，如果在下次怀孕之前提高防止遗传病的意识，做个遗传咨询，应该可以避免悲剧重演。

宋主任说，下列情况可以结婚但不宜生育：

(1)男女任何一方患有某种严重的常染色体显性遗传性疾病，如强直性肌营养不良、软骨发育不全、成骨发育不全、脊髓小脑性共济失调、马凡氏综合征，以及遗传性致盲性眼病如视网膜母细胞瘤、显性遗传型双侧先天性小眼球等。因为这些疾病遗传风险较高，且目前还没有有效的治疗和预防方法。比如成骨发育不全，俗称“玻璃人”，这是一种主要累及骨骼、肌腱、筋膜、韧带、牙本质和巩膜等的疾病。其典型特征为骨骼脆性增加，极易发生骨折，故又称“脆骨病”。它属于常染色体显性遗传病，夫妻任何一方患病，子女都有50%发病风险。而且对女性患者而言，怀孕本身就是高危情况，可能出现流产、死胎、畸胎、甚至危及孕妇生命，因此是不宜生育的。

(2)夫妻双方均患有相同的严重隐性遗传病如垂体性侏儒症、小头畸形、苯丙酮尿症、肝豆状核变性等。

(3)男女一方患有严重多基因遗传病如精神分裂症、躁狂抑郁性精神病，多为高发家系。高发家系是指除患者本人外，其父母或兄弟姐妹中有一人或更多人患同样遗传疾病。

第三关：产前筛查避免患儿出生

产前筛查主要是针对一些目前没有很好的治疗方法的疾病，其目的是防止有缺陷患儿的出生。一般在怀孕16周-20周的时候进行，抽孕妇的外周血2-3毫升检查，如果发现高危可能性(高危因素超过1/270)，则需进一步抽羊水培养，确诊。例如唐氏综合征就可以通过唐氏筛查筛出高风险孕妇，再通过抽羊水做产前诊断来确诊。再如成骨发育不全，目前通过产前胎儿系统超声检查，可有效防止患者出生，也是该病防治的主要措施。对有些单基因遗传病，如进行性肌营养不良症，目前可以进行产前基因诊断，如果夫妻双方均为携带者，已经生育过一胎患儿，可以对下一胎进行基因检查，如果检查胎儿带有致病基因，可引产避免患儿出生。

遗传病并非不治之症

以前，人们认为遗传病是不治之症。现在，医学遗传学工作者在对遗传病的研究中，弄清了一些遗传病的发病过程，从而为遗传病的治疗和预防提供了一定的基础，并不断提出了新的治疗措施。对于已有症状的遗传病患者，可以通过饮食、药物、手术和基因疗法来达到改善或治愈的目的。

饮食治疗某些遗传病可通过控制饮食达到阻止疾病发生的目的，从而收到治疗效果。如苯丙酮尿症的发病机理是苯丙氨酸羟化酶缺陷，使苯丙氨酸和苯丙酮酸在体内堆积而致病，可出现患儿智力低下或成为白痴。可是如果诊断准确，早期最好在出生后7-10天开始着手防治，在出生后3个月内，给患儿低苯丙氨酸饮食，如大米、大白菜、菠菜、马铃薯、羊肉等，则可促使婴儿正常生长发育。等到孩子长大上学时，再适当放宽对饮食的限制。

药物治疗药物在遗传病的治疗中往往起一定的辅助作用，可以改善患者的病情，减少痛苦。如肝豆状核变性，主要是体内铜代谢障碍，使血内铜的水平升高，导致胎儿畸形。可以服用促进铜排泄的药物，同时限制食用含铜的食物，以保持体内铜的正常水平，而达到良好的治疗效果。还有些病如先天性低免疫球蛋白血症，可以注射免疫球蛋白制剂，以达到治疗的目的。先天性甲状腺功能低下则可以通过给予适量的甲状腺素片并定期监测，即可保证患儿的正常生长发育。

手术治疗手术矫治指采用手术切除某些器官或对某些具有形态缺陷的器官进行手术修补的方法。如球形红细胞增多症，由于遗传缺陷使患者的红细胞膜渗透脆性明显增高，红细胞呈球形，这种红细胞在通过脾脏的脾窦时极易被破坏而引起溶血性贫血。可以实施脾切除术，脾切除后虽然不能改变红细胞的异常形态，但却可以延长红细胞的寿命，获得治疗效果。对于多指、兔唇及外生殖器畸形等，可通过手术矫治。又如，狐臭也是一种遗传病，但只要将患者腋下分泌过旺的腺体剜掉，即可消除病患。

基因疗法基因治疗遗传病是一种根本的和有希望的方法。即向基因发生缺陷的细胞注入正常基因，以达到治疗目的。说起来简单，可事实上是一个相当复杂的问题。首先必须从数十万基因中找出缺陷基因，同时必须制备出相应的正常基因，然后将正常基因转入细胞内替代缺陷基因，并能够进行正常的表达作用。此种治疗方法，目前还处在研究和探索阶段。

值得特别提出的是，在基因疗法还没有彻底研究出来的现阶段，遗传病中能够用上述几种简单方法进行治疗的，毕竟只是少数，而且这类治疗只有治标的作用，即所谓“表现型治疗”，只能消除一代人的病痛，而对致病基因本身却丝毫未触及。那些致病基因将一如既往，按照固有规律传递给患者的子孙后代。

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